De Beaufortsluis is in 1761 gesticht op de plaatse van een oudere, waarschijnlijk houten voorganger uit het einde van de 17e eeuw. Deze eerste sluis werd aangelegd in een nieuw gegraven omloopkanaal, nadat direct uitwateren van de Zandepolder op het open water onmogelijk werd door de inpoldering van de Wilhelmuspolder in 1649. De Beaufortsluis dient daarom voor de afwatering van de Zandepolder naar de Noorddijkpolder, van waaruit het water via een zeesluis nabij de haven van Walsoorden werd geloosd op de Honte, de huidige Westerschelde. Het gebied was eigendom van de prins van Holland en namens hen was de Nassause Domeinraad verantwoordelijk voor de aanleg van de sluis. In ieder geval al in het midden van de 19e eeuw werd de sluis genoemd naar de rentmeester in het domein Hulster Ambacht ten tijde van de bouw van de sluis (van 1740-1765): Joachim Ferdinand de Beaufort (1719-1807).
De sluis bestond uit een in gele baksteen metselwerk opgetrokken koker met een korfboogvorming gewelf. De fundering en de vloer werden waarschijnlijk uitgevoerd in hout. Als afsluitmiddel was er een enkele houten schuif, die met behulp van een houten windwerk kon worden bewogen in hardsteen sponningen. Rondom de kokeropeningen waren er evenwijdig aan de dijk rechte keermuren opgetrokken, die werden afgedekt met hardstenen dekplaten.
Op 12 maart 1906 trof een watersnood het gebied. Hierbij brak de zeedijk van de Wilhelmuspolder op meerdere plaatsen door. De sluis hield het, maar raakte wel beschadigd en werd later in 1906 intensief hersteld. Hierbij werden vleugelmuren toegevoegd aan het noordelijke hoofd van de sluis. In de noordelijke keermuur werden twee gedenkstenen opgenomen ter herinnering aan de watersnood. De sluis werd in 2018/2019 gerestaureerd.